ADAの由来や有用性は？

胸水や腹水などの体腔液のADA高値は、一般的に結核の診断に有用と言われています。

ところが、結核以外にもADA高値がみられることがあり、先日の京都GIMでも胸水ADA高値のIgG4関連疾患が紹介されていました。

また、結核の診断に関する明確なカットオフ値も研究によりバラツキがあり定まっていません。

今回は、ADAの由来や各体腔液におけるADAの有用性をまとめました。

ADAの由来は？

Adenosine deaminase in body fluids: a useful diagnostic tool in tuberculosis
_{R M Segura, C Pascual, I Ocaña et al.}
^{Clin Biochem. 1989 Apr;22(2):141-8. doi: 10.1016/s0009-9120(89)80013-x.}

ADAはプリン塩基のサルベージ経路でアデノシンをイノシンに変換する酵素

主にリンパ球の増殖・分化に関与し、Bリンパ球よりもTリンパ球で活性が高い

細胞性免疫反応の関与する疾患でADA活性の上昇が確認される

1063例の体腔液でADAを測定

胸水・腹水・心嚢水のADAは結核(Ⅰ)、関節リウマチ(Ⅱ)、悪性リンパ腫(Ⅲ)で高値であった

脳脊髄液のADAは結核(ⅠA/B)で高値であった

Tuberculous effusion: ADA activity correlates with CD4+ cell numbers in the fluid and the pleura
_{M Gaga, G Papamichalis, P Bakakos et al.}
^{Respiration. Mar-Apr 2005;72(2):160-5. doi: 10.1159/000084047.}

結核性胸膜炎36例と悪性胸水34例でADA、細胞分画を比較検討

結核16例では胸膜組織の細胞分画も評価

胸水・胸膜組織のCD4+細胞とADAは相関がみられた
胸水：r=0.75, p<0.001
胸膜組織：r=0.45, p<0.01

胸水ADAは結核診断の感度97.3%、特異度 97.1%であったが、細胞分画(CD4、CD68)の感度・特異度は低かった

Adenosine deaminase (ADA) isoenzyme analysis in pleural effusions: diagnostic role, and relevance to the origin of increased ADA in tuberculous pleurisy
_{L Valdés, E San José, D Alvarez et al.}
^{Eur Respir J. 1996 Apr;9(4):747-51. doi: 10.1183/09031936.96.09040747.}

ADAにはADA-1、ADA-2のアイソザイムがある

ADA-1は多くの組織に分布し、adenosineと2′-deoxyadenosineに対する親和性がほぼ同等

ADA-2は主にマクロファージ存在し、2′-deoxyadenosineに対する親和性は低い

350例の胸水でADA、2′-deoxyadenosine deaminase (≒ADA-1活性)、ADA-2それぞれの活性を測定

ADA >47 U/L、ADA-2 >40 U/L、2′-deoxyadenosine deaminase/ADA活性比<0.49の組み合わせで、結核の感度 100%、特異度 97%

結核では組織球の関与する肉芽腫性炎症を反映して、ADA-2が高値となります。

結核以外でもリンパ球の活性が高い疾患ではADA-1が高値になると考えられます。

実臨床ではADAのアイソザイム測定が難しいため、ADA高値＝結核と結論付けることはできません。

各体腔液でADAの有用性は？

それではそれぞれの検体におけるADAの有用性やカットオフ値について考えてみましょう。

胸水

Adenosine deaminase for diagnosis of tuberculous pleural effusion: A systematic review and meta-analysis
_{Ashutosh Nath Aggarwal, Ritesh Agarwal, Inderpaul Singh Sehgal et al.}
^{PLoS One. 2019 Mar 26;14(3):e0213728. doi: 10.1371/journal.pone.0213728.}

結核性胸水の診断について胸水ADAのカットオフ値を検討したMeta-analysis

174研究、27,009症例を組み入れたが、いずれの研究もバイアス高リスクであった

総合的な感度 0.93、特異度 0.94

Characteristics of pleural effusion with a high adenosine deaminase level: a case-control study
_{Masafumi Shimoda, Aya Hirata, Yoshiaki Tanaka et al.}
^{BMC Pulm Med. 2022 Sep 21;22(1):359. doi: 10.1186/s12890-022-02150-4.}

ADA ≥ 40 U/Lの胸水 456例を検討
44.5%が結核だった

胸水のLDH< 825 IU/L、LDH/TP < 14、好中球優位・細胞変性が鑑別に有用な因子として挙がり、診断フローチャートを作成

結核診断について感度 78.8%、特異度 82.6%だった

Validation of a diagnostic flowchart for tuberculous pleurisy in pleural fluid with high levels of adenosine deaminase
_{Masafumi Shimoda, Yoshiaki Tanaka, Takashi Ohe et al.}
^{Respir Investig. 2024 Aug 25;62(6):963-969. doi: 10.1016/j.resinv.2024.08.010.}

ADA ≥ 40 U/Lの胸水 458例で(上記の)診断フローチャートを評価

結核診断について感度 86.2%、特異度 75.7%だった

Adenosine deaminase levels in nontuberculous lymphocytic pleural effusions
_{Y C Lee, J T Rogers, R M Rodriguez et al.}
^{Chest. 2001 Aug;120(2):356-61. doi: 10.1378/chest.120.2.356.}

非結核性リンパ球性胸水疾患(リンパ球 >50%) 106例で胸水ADAを評価

CABG後 45例、悪性腫瘍 27例、その他滲出性 10例、漏出性 24例

CABG後 16.6±7.2 U/L、悪性腫瘍 15.3±11.2 U/L、その他 15.4±13.1 U/L、漏出性 7.2±3.5 U/L

ADA >40U/Lは3例(2.8%)のみだった (リンパ腫 2例、肺炎随伴性 1例)

Diagnostic value of adenosine deaminase in nontuberculous lymphocytic pleural effusions
_{D Jiménez Castro, G Díaz Nuevo, E Pérez-Rodríguez et al.}
^{Eur Respir J. 2003 Feb;21(2):220-4. doi: 10.1183/09031936.03.00051603.}

非結核性リンパ球性胸水疾患(リンパ球 >50%) 410例で胸水ADAを評価

悪性腫瘍 221例、特発性 76例、肺炎随伴性 35例、CABG後 6例、その他滲出性 21例、漏出性 51例

悪性腫瘍 15.57±10.60、特発性 13.57±8.59、肺炎随伴性 15.89±10.62、CABG後 15.17±10.54、その他滲出性 16.84±7.58、漏出性 9.55±4.50

ADA >40 U/Lは7例(1.71%)のみだった (肺癌 2例、肺炎随伴性 2例、リンパ腫 1例、中皮腫 1例、特発性 1例)

IgG4-related pleural effusion with high adenosine deaminase levels: A case report and literature review
_{Masafumi Shimoda, Yoshiaki Tanaka, Kozo Morimoto et al.}
^{Medicine (Baltimore). 2021 Mar 19;100(11):e25162. doi: 10.1097/MD.0000000000025162.}

IgG4関連疾患18例と結核40例の胸水ADAを比較

結核で優位に高値であったが、IgG4関連疾患でも77.8%(14/18)で>40 U/Lであった
IgG4関連疾患(中央値[IQR])：55.7 U/L (42.3–71.6)
結核(中央値[IQR])：83.9 U/L (60.4–109.4)

ADA/TP<15でIgG4関連疾患の感度 93.8%、特異度 72.5%であった

結核の診断に関してはADA >40 U/Lが採用される研究も多く感度・特異度も高そうです。

ただし、IgG4関連疾患や悪性腫瘍との鑑別には注意が必要です。

腹水

Diagnostic value of adenosine deaminase in ascites for tuberculosis ascites: a meta-analysis
_{Lin Tao, Hong-Jian Ning, Hai-Ming Nie et al.}
^{Diagn Microbiol Infect Dis. 2014 May;79(1):102-7. doi: 10.1016/j.diagmicrobio.2013.12.010.}

結核性腹水の診断について腹水ADAのカットオフ値を検討したMeta-analysis

17研究、1,797症例を組み入れ

総合的な感度 0.93、特異度 0.94

カットオフ値 <35 U/Lと>35 U/Lで診断性能に差はなかった

Utility of Ascitic Fluid Adenosine Deaminase Levels in the Diagnosis of Tuberculous Peritonitis in General Medical Practice
_{Ayako Kumabe, Shuji Hatakeyama, Naoki Kanda et al.}
^{Can J Infect Dis Med Microbiol. 2020 Apr 22;2020:5792937. doi: 10.1155/2020/5792937.}

結核性腹膜炎の診断に関するADAの有用性を検討した国内の後ろ向き研究

ADAのカットオフ値は40 IU/Lに設定

181例中15例でADA ≥40 IU/L。そのうち8例が結核、4例がリンパ腫、2例が悪性腫瘍の細菌感染合併

ADA <40 IU/Lの166例で結核の症例はなかった

ADA ≥40 IU/Lで感度100%、特異度 96.0%

腹水では結核診断に関する明確なカットオフ値は定まっていないようです。

国内の研究を踏まえると、今のところ40 U/Lをカットオフとするのが妥当のではないかと思います。

髄液

Diagnostic test accuracy of adenosine deaminase for tuberculous meningitis: A systematic review and meta-analysis
_{Ali Pormohammad, Seyed-Mohammad Riahi, Mohammad Javad Nasiri et al.}
^{J Infect. 2017 Jun;74(6):545-554. doi: 10.1016/j.jinf.2017.02.012.}

結核性髄膜炎の診断について髄液ADAのカットオフ値を検討したMeta-analysis

20研究、741症例を組み入れ

カットオフ値は6-15.5 U/L

総合的な感度 89% (95% CI: 0.84-0.92)、特異度 91% (95% CI: 0.87-0.93)

髄液では他の体腔液に比べてカットオフは低く設定されていますが、定まったものはありません。

他の疾患と比較すると、2桁であれば結核らしいと言えそうです。

心嚢液

Diagnostic accuracy of adenosine deaminase for tuberculous pericarditis: a meta-analysis
_{D L Xie, B Cheng, Y Sheng et al.}
^{Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2015 Nov;19(22):4411-8.}

結核性髄膜炎の診断について髄液ADAのカットオフ値を検討したMeta-analysis

11研究、938症例を組み入れ

カットオフ値は32.5-70 U/L

総合的な感度 0.90 (95% CI: 0.86-0.93)、特異度 0.86 (95% CI: 0.83-0.89)

カットオフ値 < 40 U/Lと≥ 40 U/Lで診断性能に差はなかった

心嚢液でも明確なカットオフ値は定まっていません。

少なくとも30を超えていれば積極的に結核の検査を進めた方が良さそうです。

関節液

Diagnostic value of synovial fluid adenosine deaminase level in tuberculous arthritis
_{Kyung Mok Sohn.}
^{J Pak Med Assoc. 2021 Apr;71(4):1246-1248. doi: 10.47391/JPMA.708.}

43例の関節液でADAを評価

43例中9例が結核、14例が非結核性の感染性関節炎、20例が非感染性

関節液ADAは結核で全例 ≥ 76U/L、非感染性で全例 ≤ 60U/Lであった

結核と非結核感染性で有意差はなかった

Comparison of adenosine deaminase levels in serum and synovial fluid between patients with rheumatoid arthritis and osteoarthritis
_{Zahra Zakeri, Shahrokh Izadi, Abassali Niazi et al.}
^{Int J Clin Exp Med. 2012;5(2):195-200.}

関節リウマチ30例、変形性関節症30例で血清・関節液ADAを比較

関節液ADAは関節リウマチで優位に高値だった(28.1 ± 6.8 IU/L vs 16.5 ± 5.8 IU/L, p<0.001)

関節リウマチと変形性関節症の鑑別に関して、関節液ADAのカットオフ20 IU/Lで感度 86.7%、特異度 80%、カットオフ15 IU/Lで感度 93.3%、特異度 53.3%

Synovial fluid adenosine deaminase and high-sensitivity C-reactive protein activity in differentiating monoarthritis
_{Batool Zamani, Raika Jamali, Hassan Ehteram et al.}
^{Rheumatol Int. 2012 Jan;32(1):183-8. doi: 10.1007/s00296-010-1602-3.}

単関節炎で関節液ADA、血清CRPを比較

関節リウマチ18例、結晶誘発性関節炎13例、化膿性関節炎3例、変形性関節症41例

関節液ADAは関節リウマチ 23.77±4.58 IU/L、結晶誘発性関節炎 22.76±3.65 IU/L、化膿性関節炎 49.66±8.96 IU/L、変形性関節症 14.58±2.63 IU/L

関節液では症例数が少なく、今のところ60-76 U/Lで非感染と区別できそうですが、結核以外の感染も含まれるため特異度は低くなります。

また、それ以下の範囲では種々の関節炎と変形性関節症の鑑別にも有用なようです。

まとめ

体腔液ADAの由来や有用性についてまとめました。

結核のカットオフ値は明確に決まっていませんが、上昇していた場合は積極的に結核の評価が必要になります。

また、リンパ球の活性化する他疾患でも上昇する傾向があるため、ADAだけで判断しないよう注意が必要です。

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