敗血症におけるLow T3 syndromeの意義は？

重症な全身状態では甲状腺ホルモンのバランスに異常が生じます。

活性のないreverse T3 (rT3)の増加がみられ、その分活性を持つT3が低下し、T4は正常か軽度の低下、TSHは通常正常範囲のことが多いです。

これらの状態は

Low T3 syndrome
Euthyroid sick syndrome
Nonthyroidal illness syndrome

などと呼ばれます。(ここではLow T3 syndromeと呼びます。)

今回はLow T3 syndromeについて、特に敗血症との関連に注目して調べてみました。

Low T3 syndromeの病態は？

Thyroid Hormones in Critical Illness
_{Matthew J Maiden, David J Torpy.}
^{Crit Care Clin. 2019 Apr;35(2):375-388. doi: 10.1016/j.ccc.2018.11.012.}

甲状腺ホルモンはDeiodinaseの発現、活性の変化で制御される

重症病態ではD2の低下でT4からT3への変換が抑制され、D3の増加でT4からrT3への変換、T3からT2への変換が亢進する

Low T3 syndromeの病態は、主にDeiodinaseによる甲状腺ホルモンの変換の変動によると言われています。

その他、末梢での甲状腺ホルモンの代謝の変化、中枢でのTSHの変化なども影響するようです。

Low T3 syndromeの意義は？

Low triiodothyronine syndrome: a prognostic marker for outcome in sepsis?
_{Stefanie Meyer, Philipp Schuetz, Melanie Wieland et al.}
^{Endocrine. 2011 Apr;39(2):167-74. doi: 10.1007/s12020-010-9431-4.}

ICU 103例で甲状腺ホルモンを評価
非感染SIRS 50例
敗血症 22例
重症敗血症 15例
敗血症性ショック 16例

敗血症では非感染SIRSに比べて入院時のT3が低値だった

生存例、死亡例で入院時のT3、fT4に有意差はなかった

The identification of thyroid dysfunction in surgical sepsis
_{S Rob Todd, Vasiliy Sim, Laura J Moore et al.}
^{J Trauma Acute Care Surg. 2012 Dec;73(6):1457-60. doi: 10.1097/TA.0b013e318270db2c.}

外科系ICUでの敗血症 231例で甲状腺ホルモンを評価

敗血症の重症度で甲状腺ホルモンの有意差はなかった

T3、T4は生存例より死亡例で有意に低かった

Distinct Features of Nonthyroidal Illness in Critically Ill Patients With Infectious Diseases
_{Woo Kyung Lee, Sena Hwang, Daham Kim et al.}
^{Medicine (Baltimore). 2016 Apr;95(14):e3346. doi: 10.1097/MD.0000000000003346.}

ICU症例 213例で甲状腺ホルモンを評価

NTIの重症度で4群に分類 (下記参照)

NTIの重症度は死亡率、入院期間と有意な関連がみられた

感染症の方が非感染症よりも重症な傾向がみられた

Thyroid hormones as potential prognostic factors in sepsis
_{Maria Foks, Alicja Dudek, Kamil Polok et al.}
^{Anaesthesiol Intensive Ther. 2019;51(3):205-209. doi: 10.5114/ait.2019.86883.}

ICUに入院した敗血症 49例で甲状腺ホルモンを評価
Primary endpoint: 30日死亡
Secondary endpoint：ICU死亡

30日死亡例ではfT4が有意に低かった

ICU死亡例ではfT3、fT4が有意に低かった

Thyroid hormone disorders: a predictor of mortality in patients with septic shock defined by Sepsis-3?
_{Yan-Cun Liu, Tian-Yu Jiang, Zhen-Sen Chen et al.}
^{Intern Emerg Med. 2021 Jun;16(4):967-973. doi: 10.1007/s11739-020-02546-2.}

敗血症性ショック 63例で甲状腺ホルモンを評価

FT3低値例 (≤ 1.70 pmol/L)、FT4低値例 (≤ 9.99 pmol/L)では28日死亡が有意に多かった

28日死亡の予測

Thyroid hormone levels as a predictor marker predict the prognosis of patients with sepsis
_{Yiping Wang, Fangyuan Sun, Guangliang Hong et al.}
^{Am J Emerg Med. 2021 Jul:45:42-47. doi: 10.1016/j.ajem.2021.02.014.}

敗血症 929例で甲状腺ホルモンを評価

T4低値は死亡と有意な関連がみられた
OR 0.556, 95% CI 0.41–0.75, P < 0.01

Prognostic significance of thyroid hormone T3 in patients with septic shock: a retrospective cohort study
_{Caizhi Sun, Lei Bao, Lei Guo et al.}
^{PeerJ. 2023 May 16:11:e15335. doi: 10.7717/peerj.15335.}

敗血症性ショック 186例で甲状腺ホルモンを評価

FT3低値 (OR 1.062, 95% CI 0.021-0.447, p=0.003),、T3低値 (OR 0.291, 95% CI 0.172-0.975, p=0.037)、T3/FT3 (OR 0.985, 95% CI 0.974-0.996, p=0.006)は死亡と有意な関連がみられた

Different subtypes of nonthyroidal illness syndrome on the prognosis of septic patients: a two-centered retrospective cohort study
_{Ning Ning, Juan Li, Wenwu Sun et al.}
^{Front Endocrinol (Lausanne). 2023 Sep 8:14:1227530. doi: 10.3389/fendo.2023.1227530.}

敗血症患者のNTISをFT4、TSHの数値で4型に分類

NTISの中で TSHの低下を伴う群(2/4型)、T4の低下を伴う群(3/4型)ではeuthyroidと比べ死亡率が高かった

T3の低下のみの群(1型)ではeuthyroidと比べ死亡率に有意差はなかった

Low T3 vs low T3T4 euthyroid sick syndrome in septic shock patients: A prospective observational cohort study
_{Mirza Kovacevic, Visnja Nesek-Adam, Semir Klokic et al.}
^{World J Crit Care Med. 2024 Sep 9;13(3):96132. doi: 10.5492/wjccm.v13.i3.96132.}

Euthyroid sick syndromeを伴う敗血症 47例でT3のみ低値、T3・T4低値の2群を比較

T3・T4低値群の方がSAPSⅡが高く、昇圧薬需要、腎不全、多臓器不全も多かった

Association Between Nonthyroidal Illness Syndrome and Disseminated Intravascular Coagulation in Sepsis
_{Yi Yao, Juan Li, Wenwu Sun et al.}
^{J Inflamm Res. 2024 Jan 28:17:497-506. doi: 10.2147/JIR.S442598.}

敗血症 1219例でNTISとDICの関連を評価

NTISはDICの独立したリスク因子だった
OR 3.19, CI 2.31–4.46, p<0.001

NTISを合併した症例の方が合併しない症例よりも28日死亡率が有意に高かった
23.2% vs 14.0%, p=0.024

多くの研究でLow T3 syndromeと敗血症の死亡との関連が報告されています。

特にT3だけでなくT4やTSHの低下も伴う場合に死亡率が高くなります。

Low T3 syndromeの治療は？

観察研究

Treatment of dopamine-dependent shock with triiodothyronine
_{R D Hesch, M Hüsch, R Ködding et al.}
^{Endocr Res Commun. 1981;8(4):229-37. doi: 10.3109/07435808109045741.}

ドパミン依存状態の敗血症性ショック 11例に対しT3 100-200 µg/24h投与

全例で24時間以内に動脈血圧の上昇がみられたが脈拍への影響はみられなかった

Triiodothyronine replacement in critically ill adults with non-thyroidal illness syndrome
_{Salmaan Kanji, Jonathan Neilipovitz, Benjamin Neilipovitz et al.}
^{Can J Anaesth. 2018 Oct;65(10):1147-1153. doi: 10.1007/s12630-018-1177-0.}

T3が経腸投与されたICU症例 70例を検討した後ろ向き研究

敗血症は27.1% (19/70)だった

投与法の内訳

中央値 8日 (IQR 7-33)で63% (30/48)でT3の正常化が確認された

新規の心房細動/粗動は17% (12/70)、洞性頻脈は14% (10/70)、高血圧は3% (2/70)でみられた

介入研究

Triiodothyronine Administration in a Model of Septic Shock: A Randomized Blinded Placebo-Controlled Trial
_{Matthew J Maiden, Marianne J Chapman, David J Torpy et al.}
^{Crit Care Med. 2016 Jun;44(6):1153-60. doi: 10.1097/CCM.0000000000001644.}

E. coliを静注した敗血症モデルのヒツジを用いてトリヨードサイロニンの効果を検証した研究

32例を4群に分け24時間の薬剤投与
1) プラセボ + プラセボ
2) トリヨードサイロニン + プラセボ
3) ヒドロコルチゾン + プラセボ
4) トリヨードサイロニン + ヒドロコルチゾン

各群でノルエピネフリンの投与量に有意差はなかった

Triiodothyronine hormone supplementation therapy in septic shock patients with euthyroid sick syndrome: two pilot, placebo-controlled, randomized trials
_{Mirza Kovacevic, Visnja Nesek Adam, Senada Causevic et al.}
^{Anaesth Crit Care Pain Med. 2024 Apr;43(2):101336. doi: 10.1016/j.accpm.2023.101336.}

ESSを伴う敗血症性ショックに対するトリヨードサイロニンの効果を検証したRCT

Low T3群 48例とLow T3T4群 47例をそれぞれ4日間のT3 60 µg/日とプラセボに割付け

Low T3群ではT3投与群の方がプラセボ群よりも28日死亡率が高かった
75% (18/24) vs 33.3% (8/24) (p = 0.004)

Low T3T4群ではT3投与群の方がプラセボ群よりも28日死亡率が低かった
25% (6/24) vs 52.1% (12/23) (p = 0.039)

Low T3T4群ではT3投与群の方がday 1 (T1)、day 3 (T2)、day 7 (T3)の平均動脈圧が有意に高かった

Low T3 syndromeに対象とした治療に関する研究はいくつかありますが、敗血症に限ると数えるほどしかありません。

研究の数が少なく決定的なことは言えませんが、T3・T4がいずれも低値の場合はホルモン補充のメリットがありますが、T3が低いだけで治療した場合は不利益になる可能性があります。

まとめ

敗血症に伴うLow T3 syndromeについてまとめました。

Low T3 syndromeを伴う敗血症では死亡率が高くなるようですが、ホルモン補充はT3だけでなくT4も高値の場合に検討するのがよさそうです。

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