腫瘍随伴症候群と腫瘍量の関連は？

腫瘍随伴症候群は腫瘍またはその転移巣から離れた部位で生じる症状の総称です。

他の病態で説明がつかないような症候に出会ったときに、全身の精査で腫瘍が見つかることがあります。

そんなとき、腫瘍が小さい場合はそれが腫瘍随伴症候群の原因なのか、偶発的に見つかっただけなのか迷うことがあります。

腫瘍の治療で症候が改善すれば原因だったと言えますが、事前に関連を予測するのは難しいことも多いです。

今回は腫瘍随伴症候群と腫瘍量、腫瘍のサイズやステージに関連はあるのか調べてみました。

腫瘍随伴症候群の病態は？

Paraneoplastic syndromes: Definitions, classification, pathophysiology and principles of treatment
_{Kristin Henry.}
^{Semin Diagn Pathol. 2019 Jul;36(4):204-210. doi: 10.1053/j.semdp.2019.01.002.}

液性因子

異所性ホルモン産生
ex. ACTH、ADH

免疫反応

自己抗体
細胞傷害性T細胞が腫瘍細胞を認識し攻撃、抗体産生を促す
免疫系が同様の抗原をもつ正常組織を攻撃し発症
ex. 辺縁系脳炎、重症筋無力症、LEMS

サイトカイン

どこまでの状態を腫瘍随伴症候群に含めるかにもよりますが、大きく内分泌と免疫反応に分けられます。

なんとなくの印象では内分泌は腫瘍量に依存し、免疫反応はホスト要因が大きいため腫瘍量にはあまり関係ないような気がします。

腫瘍随伴症候群と腫瘍量の関連は？

それでは、実際に腫瘍随伴症候群と腫瘍量に関連があるのか文献をみてみます。

特に有名なものを中心にピックアップしました。

Prognostic role and significance of paraneoplastic syndromes in hepatocellular carcinoma
_{Qiang Qu, Shaobin Wang, Shuguang Chen et al.}
^{Am Surg. 2014 Feb;80(2):191-6.}

肝細胞癌に伴う腫瘍随伴症候群(高脂血症、低血糖、高カルシウム血症、赤血球増多)では、腫瘍サイズや遠隔転移の有無は腫瘍随伴症候群の有無と有意な関連はみられなかった

Is there an association between advanced stage of renal cell carcinoma and paraneoplastic syndrome?
_{Guan-Xiong Ding, Ning-Hong Song, Chen-Chen Feng et al.}
^{Med Princ Pract. 2012;21(4):370-4. doi: 10.1159/000334873.}

手術を受けた腎細胞癌 1,512例のうち、67.98% (1,028例)で腫瘍随伴症候がみられた

92.4% (950例)が限局期 (Ⅰ+Ⅱ)、7.6% (78例)が局所進行期 (Ⅲ+Ⅳ)であった

赤沈上昇、悪液質、発熱、精索静脈瘤は局所進行期で有意に多かった

肝細胞癌では関連がなく、腎細胞癌では関連がありそうな結果でした。

腫瘍の種類や症候によっても結果が変わりそうですね。

内分泌

PTHrP

Tumor-induced hypercalcemia and parathyroid hormone-related protein in lung carcinoma
_{E Takai, T Yano, H Iguchi et al.}
^{Cancer. 1996 Oct 1;78(7):1384-7. doi: 10.1002/(SICI)1097-0142(19961001)78:7<1384::AID-CNCR3>3.0.CO;2-L.}

肺癌 690例のうち、2.5% (17例)で腫瘍性高Ca血症がみられた

全例が進行期(ステージⅢ、Ⅳ)で、15/17例でPTHrPが高値であった

Parathyroid hormone-related protein and serum calcium in patients with renal cell carcinoma
_{Karin Papworth, Kjell Grankvist, Borje Ljungberg et al.}
^{Tumour Biol. 2005 Jul-Aug;26(4):201-6. doi: 10.1159/000086953.}

腎細胞癌 243例のうち、15% (37例)でPTHrPが高値であった

PTHrPと病期の有意な関連はみられなかった

Serum parathyroid hormone-related peptide is associated with systemic inflammation and adverse prognosis in gastroesophageal carcinoma
_{Chris Deans, Stephen Wigmore, Simon Paterson-Brown et al.}
^{Cancer. 2005 May 1;103(9):1810-8. doi: 10.1002/cncr.20972.}

食道癌・胃癌 151例のうち、17.2% (26例)でcPTHrPが高値であった

cPTHrPと病期の有意な関連はみられなかった (P=0.949)

Parathyroid-hormone-related peptide in hematologic malignancies
_{R Kremer, C Shustik, T Tabak et al.}
^{Am J Med. 1996 Apr;100(4):406-11. doi: 10.1016/S0002-9343(97)89515-0.}

血液悪性腫瘍でPTHRPを評価

非Hodgkinリンパ腫でPTHrPと病期、グレードの関連がみられた

腫瘍関連の高カルシウム血症の原因の一つとして有名なPTHrPですが、肺癌、腎細胞癌、胃癌・食道癌では腫瘍量との関連はなさそうです。

リンパ腫との関連はみられますが、症例数が少ないので評価が難しいです。

SIADH

The syndrome of inappropriate secretion of antidiuretic hormone (SIADH) in small-cell lung cancer
_{A F List, J D Hainsworth, B W Davis et al.}
^{J Clin Oncol. 1986 Aug;4(8):1191-8. doi: 10.1200/JCO.1986.4.8.1191.}

SIADHをきたした小細胞肺癌に関する研究

SIADHの頻度は全体の11% (40/350)

限局期の13% (13/100)、進行期の11% (27/250)で有意差はなかった (P > .05)

Syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion (SIADH) in patients with limited stage small cell lung cancer
_{Patricia Tai, Edward Yu, Kurian Jones et al.}
^{Lung Cancer. 2006 Aug;53(2):211-5. doi: 10.1016/j.lungcan.2006.05.009.}

限局期肺小細胞癌 244例でSIADHの有無を評価

5.7% (14/244)でSIADHがみられた

局所の腫瘍浸潤度合いとSIADHの有無に有意な関連はみられなかった

SIADHも同様に肺癌では腫瘍量との関連はみられませんでした。

骨軟化症

Tumor-Induced Osteomalacia: A Systematic Clinical Review of 895 Cases
_{Ariadne Bosman, Andrea Palermo, Julien Vanderhulst et al.}
^{Calcif Tissue Int. 2022 Oct;111(4):367-379. doi: 10.1007/s00223-022-01005-8.}

腫瘍性骨軟化症 895例のレビュー

腫瘍サイズは中央値 2.7 cm (範囲 0.5-25.0 cm)であった

血清FGF23は腫瘍サイズと相関していた (r=0.344, P<0.001)

腫瘍が産生する線維芽細胞増殖因子23 (FGF23)により生じるとされる骨軟化症ですが、これは腫瘍サイズとの関連がみられました。

自己抗体

皮膚筋炎

Dermatomyositis and colorectal cancer: a systematic review
_{Ioannis D Gkegkes, Evelyn E Minis, Christos Iavazzo.}
^{Ir J Med Sci. 2018 Aug;187(3):615-620. doi: 10.1007/s11845-017-1716-7.}

皮膚筋炎に合併した大腸癌の特徴

皮膚筋炎と腫瘍の診断時期は年単位でずれるという報告も多く、大腸癌の病期と皮膚筋炎の有意な関連はなさそうです。

傍腫瘍性神経症候群

Paraneoplastic neurological syndromes of the central nervous system: a single institution 7-year case series
_{Fabrizio Giammello, Karol Galletta, Francesco Grillo et al.}
^{Acta Neurol Belg. 2023 Aug;123(4):1355-1369. doi: 10.1007/s13760-023-02232-y.}

傍腫瘍性神経症候群の腫瘍に関する特徴 (※病期の記載があるものを抜粋)

傍腫瘍性神経症候群については、進行期が多い印象ですが、症例数が少なく評価が難しいです。

Lambert-Eaton筋無力症候群

Lambert-Eaton Myasthenic Syndrome in Lung Cancer
_{Yongbin Wang, Chuanguo Xu, Yu Wang et al.}
^{Contrast Media Mol Imaging. 2022 Jul 5:2022:3912376. doi: 10.1155/2022/3912376.}

Lambert-Eaton筋無力症候群に合併した肺癌のうち、64.3% (9例)がステージⅢ-Ⅳであった

Lambert-Eaton筋無力症候群は進行期がやや多い、という結果でした。

膜性腎症

Membranous nephropathy and cancer: Epidemiologic evidence and determinants of high-risk cancer association
_{C Lefaucheur, B Stengel, D Nochy et al.}
^{Kidney Int. 2006 Oct;70(8):1510-7. doi: 10.1038/sj.ki.5001790.}

腎生検時から1年以内に膜性腎症に合併した悪性腫瘍の特徴

膜性腎症は腫瘍の種類にもよりますが、腫瘍のサイズや転移の有無にかなりバラツキがあります。

サイトカイン

PMR

Swollen joints and peripheral arthritis are signs of malignancy in polymyalgia rheumatica
_{Tohru Michitsuji, Nozomi Iwanaga, Yoshiro Horai et al.}
^{Mod Rheumatol. 2019 Nov;29(6):1013-1016. doi: 10.1080/14397595.2018.1538027.}

リウマチ性多発筋痛症(PMR)に合併した悪性腫瘍の特徴

皮膚筋炎のようにPMRも腫瘍と診断時期がずれると言われています。

今回の文献では比較的限局期の症例が多いようです。

まとめ

腫瘍随伴症候群と腫瘍量の関連について調べましたが、現時点でははっきりしたことは言えませんでした。

腫瘍量が少ないからといって否定はできないため、腫瘍随伴症候群を疑った場合は腫瘍はできるところまで精査した方が良さそうです。

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