免疫不全患者でPneumocystis肺炎の予防はどうする？

Pneumocystis肺炎（PCP）は免疫不全状態で発症する日和見感染症の一つです。

HIVで有名ですが、その他にもステロイドや化学療法、臓器移植などもリスクになります。

発症率は低いですが、死亡率が高いことで有名ですよね。

今回はPCPの予防についてまとめました。

Pneumocystis jirovecii と肺炎の関係は？

Pneumocystis jirovecii Pneumonia
_{Emilie Catherinot, Fanny Lanternier, Marie-Elisabeth Bougnoux et al.}
^{Infect Dis Clin North Am. 2010 Mar;24(1):107-38. doi: 10.1016/j.idc.2009.10.010.}

宿主内で、ほぼ例外なく肺胞内に存在する

肺胞マクロファージにより除去される

CD4+T細胞が感染制御に重要
CD4+T細胞を減少させたマウスではPCPに罹りやすい
重症複合免疫不全症マウスにCD4+T細胞を導入すると感染が排除される

予防内服中の患者も含め、HIV患者の31～68%で気道への定着を認める

慢性肺疾患・糖尿病・血液疾患・ステロイド投与患者・妊婦などでも一般人口よりも定着が多い

PCPの生存率はAIDS患者で86～92%、非AIDS患者で51～80%

Pneumocystis jirovecii は肺への臓器特異性があるようです。

ただ、稀にではありますが他臓器のPeumocystis症も経験します。

感染制御にはCD4+T細胞が重要な役割を果たすために、CD4+T細胞がターゲットとなるHIV感染や、細胞性免疫の低下する薬剤によりPCPに罹患しやすくなります。

PCPはNon-HIVで予後が悪いことは有名ですね。

なお、Pneumocystis jirovecii は分類が変わったり名前が変わったりしたことでも有名ですが、その歴史についてこちらの記事にまとめてあります。

予防投薬の効果や方法は？

HIV

Guidelines for the Prevention and Treatment of Opportunistic Infections in Adults and Adolescents with HIV
_{Guidelines for the Prevention and Treatment of Opportunistic Infections in Adults and Adolescents with HIV}

CD4 < 200 /mm³ではPCPの予防投薬をすべき

ARTに反応し3カ月以上CD4 > 200/mm³で予防投薬を中止すべき

CD4 < 100 /mm³、100-200 /mm³でHIVウイルスが検出される場合、予防投薬を再開すべき

AIDS-defining opportunistic illnesses in US patients, 1994-2007: a cohort study
_{Kate Buchacz, Rose K Baker, Frank J Palella Jr et al.}
^{AIDS. 2010 Jun 19;24(10):1549-59. doi: 10.1097/QAD.0b013e32833a3967.}

HIV患者で、ART、予防投薬の普及でPCPは著明に減少した

Non-HIV

Incidence of pneumocystosis among patients exposed to immunosuppression
_{Sergey Rekhtman, Andrew Strunk, Amit Garg et al.}
^{J Am Acad Dermatol. 2019 Jun;80(6):1602-1607. doi: 10.1016/j.jaad.2018.12.052}

免疫抑制療法を受けている患者におけるPCP発症を検討

ステロイドと免疫抑制薬の併用例でそれぞれの単独よりもPCP発症率が高かった

Prophylaxis for Pneumocystis pneumonia (PCP) in non-HIV immunocompromised patients
_{Anat Stern, Hefziba Green, Mical Paul et al.}
^{Cochrane Database Syst Rev. 2014 Oct 1;2014(10):CD005590. doi: 10.1002/14651858.CD005590.pub3.}

Non-HIVの免疫抑制患者におけるPCP予防の効果を検討したMeta-analysis
小児のALL、成人のAML、ALL、自家造血幹細胞移植、臓器移植患者での研究を含む

TMP/SMXの予防内服でPCPは著明に減少した（RR 0.15, 95% CI 0.04-0.62)

A single-center, person-month-based analysis of the risk of developing Pneumocystis pneumonia (PCP) in immunosuppressed non-HIV patients: Preventive effects of trimethoprim-sulfamethoxazole
_{Kohei Miyake, Tetsuji Kawamura, Yasuharu Nakahara et al.}
^{J Infect Chemother. 2023 Dec;29(12):1097-1102. doi: 10.1016/j.jiac.2023.07.012.}

非HIVの免疫抑制患者でのPCP発症リスクを検討した国内単施設研究

PCPは0.18%(32/17,733)で発症がみられた

発症した32例中5例でTMP/SMXの内服があり、2例でTMP >34.3 mg/day (※バクタ0.5錠)

多変量解析でのPCPリスク因子は以下の通り
MTX >0.92 mg/day (6.45 mg/week) (OR 18.7, 95%CI 7.08-49.4, p=0.003)
PSL >13.7 mg/day (OR 10.4, 95%CI 4.78–22.5, p<0.001)
TMP/SMX >34.3 mg/day (OR 0.11, 95%CI 0.03–0.48, p<0.001)
男性 (OR 4,50, 95%CI 1.65–12.3, p=0.003)

悪性腫瘍

The NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines) for Prevention and Treatment of Cancer-Related Infections: Version 2.2020

PCPのリスクとなる薬剤

予防投薬の適応・期間

同種造血幹細胞移植
免疫抑制療法中、少なくとも6カ月間

ALL
治療期間中

Alemtuzumab
投与から少なくとも2カ月、CD4 > 200/µLに回復するまで

PI3K阻害±Rituximab
治療期間中

長期ステロイド投与
PSL換算 ≥ 20mgを4週間以上投与の場合

Temozolomide + 放射線療法
リンパ球減少から回復するまで

プリンアナログ、その他T細胞減少する薬剤
CD4 > 200/µLに回復するまで

自家造血幹細胞移植
移植後3～6カ月

High incidence of Pneumocystis jirovecii pneumonia in allogeneic hematopoietic cell transplant recipients in the modern era
_{Christopher Evernden, Michelle Dowhan, Rosy Dabas et al.}
^{Cytotherapy. 2020 Jan;22(1):27-34. doi: 10.1016/j.jcyt.2019.11.002.}

同種造血幹細胞移植を受けた患者でのPCPを検討

予防投薬は好中球の生着から移植6か月後まで、GVHDを発症した患者では免疫抑制療法終了3か月後まで継続

3.52% (21/649例)でPCPを発症した（左図）
非GVHD患者で移植後207～508日で発症
GVHD患者で移植後389～792日で発症

CD4を測定した非GVHD患者で、PCP症例は全例CD4 <200/µLだった（右図）

予防投薬中の発症は、Pentamidineを使用していた3例でみられた

Pneumocystis jirovecii pneumonia in HIV-uninfected, rituximab treated non-Hodgkin lymphoma patients
_{Kai-Che Wei, Chenglen Sy, Shang-Yin Wu et al.}
^{Sci Rep. 2018 May 29;8(1):8321. doi: 10.1038/s41598-018-26743-4.}

非Hodgkinリンパ腫患者でのPCP発症を検討

PCP発症率はRituximab投与例で2.95% (223/7554例)、非投与例で1.32% (61/4604例)であった

多くは化学療法後20週までの発症だったが、50週での発症もあった

PCP発症例では予防投薬群で1年後生存率が有意に高かった（73% vs 38%）

Primary Prophylaxis for Pneumocystis jirovecii Pneumonia in Patients Receiving Rituximab
_{Jun Won Park, Jeffrey R Curtis, Kang Il Jun et al.}
^{Chest. 2022 May;161(5):1201-1210. doi: 10.1016/j.chest.2021.11.007.}

Rituximab投与を受けた3,524例でPCP予防の効果を後ろ向きに検討
内訳：血液疾患 2,500例、リウマチ疾患 559例、臓器移植 465例

Rituximab投与開始から28日以内にPCP予防を開始した症例を予防群と定義 (n=1,001)
レジメンは多くの症例でTMP/SMX single-strength 1日1回 or double-strength 週3回

予防群では1年以内のPCP発症が有意に少なかった
adjusted subdistribution HR 0.20 (95% CI 0.10-0.42)

臓器移植

Pneumocystis jiroveci in solid organ transplantation: Guidelines from the American Society of Transplantation Infectious Diseases Community of Practice
_{Jay A Fishman, Hayley Gans, AST Infectious Diseases Community of Practice.}
^{Clin Transplant. 2019 Sep;33(9):e13587. doi: 10.1111/ctr.13587.}

移植後のPCP罹患率はおおよそ0.3～2.5%

移植後6カ月以内が最もリスクが高い

移植前から免疫抑制剤やステロイドを使用していた患者では移植後1週間からリスクがある

すべての臓器移植患者で移植後6～12か月の予防投薬が勧められる

Pneumocystis jiroveci in solid organ transplantation: Guidelines from the American Society of Transplantation Infectious Diseases Community of Practice
_{Jay A Fishman, Hayley Gans, AST Infectious Diseases Community of Practice.}
^{Clin Transplant. 2019 Sep;33(9):e13587. doi: 10.1111/ctr.13587.}

臓器移植後のPCP予防でTMP/SMXの用量に関するMeta-analysis

低用量（80/400 mg /日 or 160/800 mg /隔日）、通常量（160/800 mg /日）、無投薬を比較

計570患者で、低用量群で1 %（1/105）、通常量群で0 %（0/181）、無投薬群で11%（31/284）のPCP発症

自己免疫疾患

Pneumocystis pneumonia in patients with rheumatic diseases receiving prolonged, non-high-dose steroids-clinical implication of primary prophylaxis using trimethoprim-sulfamethoxazole
_{Jun Won Park, Jeffrey R Curtis, Min Jung Kim et al.}
^{Arthritis Res Ther. 2019 Sep 14;21(1):207. doi: 10.1186/s13075-019-1996-6.}

ステロイドを使用しているリウマチ性疾患におけるPCP発症を検討

PCPの発症率はステロイド用量依存性に増加

Pneumocystis jirovecii pneumonia mortality risk associated with preceding long-term steroid use for the underlying disease: A multicenter, retrospective cohort study
_{Kohei Miyake, Satoru Senoo, Ritsuya Shiiba et al.}
^{PLoS One. 2024 Feb 8;19(2):e0292507. doi: 10.1371/journal.pone.0292507.}

ステロイドとPCP死亡率の関連についての研究

PCP133例中6例で予防投薬があり、予防の有無で死亡率に有意差はなかった

PCPの受診前40日以内のステロイド用量に依存して死亡率が高かった

Risk Factors and Prevention of Pneumocystis jirovecii Pneumonia in Patients With Autoimmune and Inflammatory Diseases
_{Amine Ghembaza, Mathieu Vautier, Patrice Cacoub et al.}
^{Chest. 2020 Dec;158(6):2323-2332. doi: 10.1016/j.chest.2020.05.558.}

PCPの発症リスクは疾患毎に異なる

PSL ≥ 20mg/日を1カ月以上投与している場合の、疾患毎のPCPリスクと予防の推奨

Prophylaxis against pneumocystis pneumonia in rheumatoid arthritis patients treated with b/tsDMARDs: insights from 3787 cases in the FIRST registry
_{Koshiro Sonomoto, Hiroaki Tanaka, Tuan Manh Nguyenet al.}
^{Rheumatology (Oxford). 2022 May 5;61(5):1831-1840. doi: 10.1093/rheumatology/keab647.}

b/tsDMARDs投与中の関節リウマチ3,787例でPCP予防ストラテジーの効果を検証

Cohort 1 (n = 807)：主治医の判断で治療開始・変更時にPCP予防を導入

Cohort 2 (n = 2980)：以下の2項目以上該当でPCP予防を導入
年齢 ≥65歳、肺疾患、ステロイドの併用

予防ストラテジーの導入でPCP発症が有意に減少した
Cohort1: 0.51/100 PYs → Cohort2: 0.21/100 PYs (RR 0.42)

予防投与を受けなかった症例のサブ解析で、高齢、高BMI、肺疾患、リンパ球低値、IgG低値がPCPのリスク因子であった

レジメン

Guidelines for the Prevention and Treatment of Opportunistic Infections in Adults and Adolescents with HIV
_{Guidelines for the Prevention and Treatment of Opportunistic Infections in Adults and Adolescents with HIV}

TMP/SMXを推奨
Double-strength（160mg/800mg）/日が望ましい
Single-strength（80mg/400mg）/日も有効で副作用が許容されやすい
Double-strength 週3回も選択肢

TMP/SMXが使用できない場合
Dapsone 100 mg 1回/日 or 50 mg 2回/日
Dapsone 50 mg /日 + Pyrimethamine 50mg /週 + Leucovorin 25mg /週
Pentamidine吸入 300 mg 月1回
Atovaquone 1500 mg /日

Efficacies of atovaquone, pentamidine, and trimethoprim/sulfamethoxazole for the prevention of Pneumocystis jirovecii pneumonia in patients with connective tissue diseases
_{Takatoshi Kitazawa, Kazunori Seo, Yusuke Yoshino et al.}
^{J Infect Chemother. 2019 May;25(5):351-354. doi: 10.1016/j.jiac.2019.01.005.}

ステロイド治療中のPCP予防投薬としてTMP/SMX、Pentamidine、Atovaquonを比較

全例でPCP発症はなかった

全96例でTMP/SMXから開始されたが、33例でPentamidine、7例でAtovaquoneに変更された

TMP/SMXを開始した43% (41/96例)では副作用が原因で中止となった

Rituximab併用化学療法中の低用量trimethoprim/sulfamethoxazoleによるニューモシスチス肺炎予防
_{清水 里恵, 酒村 玲央奈, 岩田 哲 ら.}
^{臨床血液. 2019;60(5):365-71. doi: 10.11406/rinketsu.60.365.}

RTX併用化学療法を実施したB細胞性悪性リンパ腫症例でTMP/SMXによるPCP予防の有効性、安全性を検討

A群（80mg/400mg 週3回、33例）、B群（160mg/800mg 週2回、65例）ともPCPの発症はなかった

全有害事象およびAST上昇がB群に多かった

An open-label, randomized controlled trial of sulfamethoxazole-trimethoprim for Pneumocystis prophylaxis: results of 52-week follow-up
_{Masako Utsunomiya, Hiroaki Dobashi, Toshio Odani et al.}
^{Rheumatol Adv Pract. 2020 Jul 6;4(2):rkaa029. doi: 10.1093/rap/rkaa029.}

PSL ≥0.6 mg/kg/day使用中のリウマチ性疾患患者でTMP/SMXの投与量によるPCP予防効果を評価した日本のRCT

3群を比較
Single-strength群 ：80/400 mg /日
Half-strength群：40/200 mg /日
Escalation群：8/40 mg /日で開始し、40/200 mg /日まで増量

3群とも52週時点でPCPの発症はなかった

副作用によるTMP/SMXの中止はSS群で41.8%であったのに対し、HS群で19.1%、ES群で20.3%と有意に少なかった（P = 0.007）

予防投薬でほとんどのPCPが予防できます。

HIVや化学療法による免疫不全では、ガイドラインで適応が推奨されています。

それに対して、自己免疫疾患では明確なガイドラインはなく、疾患や使用中の薬剤によりリスクも異なります。

特にTMP/SMXは副作用も問題となるため、患者さんごとにPCP予防の適応を考える必要があります。

また、海外の推奨では日本のST合剤で1～2錠/日に相当しますが、実際はST合剤 0.5錠/日や1錠/週3回で投与することもあり、日本人では少量でも予防できるようです。

まとめ

免疫不全患者さんに対するPCP予防についてまとめました。

PCPはNon-HIVでは特に予後不良な疾患で、治療の合併症として発症させてしまうとかなり辛いです。

予防投薬の適応を理解し、処方漏れのないように気を付けましょう。

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